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盘点那些评价干预措施效果的指标们：RR，RRR，ARR，NNT - 知乎

盘点那些评价干预措施效果的指标们：RR，RRR，ARR，NNT - 知乎切换模式写文章登录/注册盘点那些评价干预措施效果的指标们：RR，RRR，ARR，NNT医小咖假设某研究拟探讨A药对于室性心律失常的治疗效果，试验结果为服用A药的患者10%死亡，对照组20%死亡。那么RR（Relative Risk, 相对危险度）是？很简单：RR=10%/20%=0.5。一、RR能说明什么？假设另一项拟探讨B药对于急性心肌梗死的治疗效果，试验结果为服用B药的患者40%死亡，对照组80%死亡。RR=40%/80%=0.5。(表1)表1. 两种药物治疗不同心脏病疾病的试验结果对于A药和B药，两个试验的RR都是0.5。我们可以说“A药可以使室性心律失常患者的死亡率下降50%；B药也可以使急性心肌梗死患者的死亡率下降50%”。上面的描述中，我们实际上使用了相对危险度降低（Relative Risk Reduction, RRR）的概念。（表2）RRR=（对照组事件发生率 - 试验组事件发生率）*100% / 对照组事件发生率表2. 两种药物治疗不同心脏病疾病的试验那么，“A药可以使患者的死亡率下降50%；B药也可以使患者的死亡率下降50%”，是不是说明两种药物对相应疾病的治疗效果是一样的呢？先不着急回答这个问题，我们先往下看。二、RR和RRR不能说明什么？对于室性心律失常，有10%的患者，无论是否服用A药都无法避免死亡的结局；也有80%的患者，无论是否服用A药，最终也会存活下来。因此，这两部分患者并没有受到A药的积极影响，治疗无法帮助他们。然而，对于中间10%的患者来说，A药是“救命药”（图1）。同样，对于急性心肌梗死，B药是中间40%患者的“救命药”（图2）。图1. A药治疗室性心律失常的试验结果图2. B药治疗急性心肌梗死的试验结果尽管两个试验的RR都等于0.5，但A药可以让10%的患者免于死亡，B药可以让40%的患者免于死亡。由此看来，B药好像更有应用价值。那么，问题出在哪里？我们先来回顾这两个研究中，RR是如何计算的：RR = 试验组死亡率 / 对照组死亡率RR说明的是暴露（药物）与结局（死亡）的关联强度及方向。关联强度是指试验组研究对象的死亡率是对照组研究对象的“多少倍”，RR值越偏离1，说明“倍数”越大；而方向，是指正关联（RR>1）还是负关联（RR<1）。比如这里的RR=0.5，代表药物和心脏病患者死亡之间存在负向的关联，A药和B药均可以将死亡率降低到原来的0.5倍（即下降50%）。但RR和RRR不能说明的是，相比于对照组，药物降低试验组研究对象死亡率的绝对值是多少，即可以让多少比例的患者免于死亡。这里，需要用到另一个指标：绝对危险度降低(Absolute Risk Reduction, ARR)。三、什么是ARR？ARR=对照组死亡率 - 试验组死亡率。当然实际情况下，计算ARR时不一定是死亡率，还可以是发病率、生存率等。这里A药的ARR=10%，说明“A药可以让10%的患者免于死亡”；B药的ARR=40%，说明“B药可以让40%的患者免于死亡”。（表3）表3. 两种药物治疗不同心脏病疾病的试验结果然而，我们往往并不清楚哪些患者最终可以从治疗中获益，而哪些又是无效的。我们不知道使用A药后，能免于死亡的“10%”的患者是哪些，也不知道使用B药后，能免于死亡的“40%”的患者是哪些。因此，我们需要考虑的是，要想让1例室性心律失常的患者免于死亡，至少要有几例患者接受A药治疗呢？答案是1/10%=10例。也就是说，平均有10例室性心律失常的患者接受A药治疗，会有1例免于死亡。相比来看，平均有2.5例急性心肌梗死的患者接受B药治疗，才会有1例免于死亡。这里提到了另一个指标：需治疗人数(Number Needed to Treat, NNT)。四、什么是NNT？NNT = 1/ARR。NNT是指在评价治疗或预防疾病措施的研究中，用某种方法（药物、疫苗等）处理某人群（疾病、健康人群等）时，获得1例有利结局或者防止1例不良结局时，所需要的人数。(表4)表4. 两种药物治疗不同心脏病疾病的试验结果RR对于疾病的病因学意义较大， ARR对疾病的预防的意义较大，而NNT可以直接告诉我们，一项干预措施可以让1个人获益时，未获益的有多少人。想要获取更多临床研究进展和最新统计教程，请关注医咖会官网编辑于 2021-10-18 17:59数据统计医学赞同 405 条评论分享喜欢收藏申请

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循证医学中的NNT是需治疗人数？

来源：临床流行病学和循证医学作者：曾琳，赵一鸣时间：2019-08-08 阅读()分类：统计方法

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爱科学,iikx.com　　循证医学中的NNT只是需治疗人数？对循证医学熟悉的各位一定对NNT不陌生。所谓NNT就是Number needed to treat，需治疗人数。对于不熟悉循证医学的童鞋们，从字面上理解这个NNT并不容易。什么是需要治疗人数呢?是说得病的人数么?还是能治好的人数?今天咱们来说说NNT是什么，分析一下它到底有啥用。

　　首先我们来看看NNT的概念：NNT是指避免1例不良结局的发生或得到1例有益结果需要治疗的病例数。它是治疗特异性指标，用来描述治疗组与对照组在获得某个特定临床结局上的差异。

　　在治疗性研究中，我们常常用相对值来表达疗效，比如RR值(Relative risk)，通常指示的是试验组的不良结局的发生率与对照组的比值。下面我们举个例子，通过对比RR值和NNT来掌握两者的含义。

　　假设有一个RCT研究比较试验降压药和安慰剂对脑血管事件的预防效果。研究结果如下四格表：

　　这个四格表我们可以计算得到试验药和对照药比，发生脑血管事件的RR值是0.05%/0.5%=0.10，也就是试验组脑血管事件发生率是对照组的10%。从RR值(相对效应)看来，试验药对预防脑血管事件的发生时非常有效的。但是如果我们再想深入些，就发现不是这么回事了。我们来算算绝对危险度减少值ARR(Absolute risk reduction)ARR=对照组脑血管事件发生率-试验组脑血管事件发生率=0.5%-0.05%=0.45%。也就是说使用试验药脑血管事件发生率只比对照组降低0.45%。那么NNT怎么计算呢?因为NNT是避免1例不良结局的发生需要治疗的病例数，所以NNT=1/ARR，这个例子中，NNT=1/0.45%=222。也就说为了减少1例脑血管事件的发生我们需要用试验药治疗222例高血压患者;或者说我们用试验药治疗222例高血压患者才能避免1例脑血管事件的发生。

　　在这样的情况下，如果大家是高血压患者，你会买这个药么?222例吃药的人中只能避免1例脑血管事件，也就是说有221人是陪着吃药的。要是我可能就不吃这个药了，吃药还可能有副作用呢，对吧。

　　可是聪明的研究者又进一步深挖了一下这个数据，发现在高血压的人群中有部分是中、重度高血压，中重度高血压者应用这个药物的结果如下：

　　在中重度高血压患者中脑血管事件的RR值=0.5%/5%=0.10，和总高血压人群一样，但是NNT呢?NNT=1/ARR=1/(对照组脑血管事件发生率—试验组脑血管事件发生率)=1/(5%-0.5%)=22。也就是说在中重度高血液患者中只要用试验药治疗22人就可以避免1例脑血管事件的发生。在这种情况下，估计大多数人都会选择吃试验药。

　　总结一下，RR值是率比，反映的是相对风险，通常表达为风险增加*倍；而NNT则和绝对风险相关，是率差的倒数，说明的是为了避免1例不良事件发生需要治疗多少患者。NNT相对来说更为直观、易懂，而且更便于我们做出医疗决策。第一个四格表和第二个四格表RR值相同的情况下，NNT相距甚远，其实就是因为脑血管事件的发生率在第一个人群中低，在第二个人群中高，所以我们会做出不一样的医疗决策。所以，我们今后在读治疗性研究的论文时，除了要了解相对疗效外(RR值)还要考虑一下干预措施的NNT，便于我们做出正确的临床决策。

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分类标签： NNT 需治疗人数 RR值循证医学医学

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MCE | 烟酰胺核苷酸转氢酶——独特色素沉着机制 - 知乎

MCE | 烟酰胺核苷酸转氢酶——独特色素沉着机制 - 知乎切换模式写文章登录/注册MCE | 烟酰胺核苷酸转氢酶——独特色素沉着机制MedChemExpress已认证账号■ 黑色素合成与“晒黑”的经典途径黑色素合成：黑色素合成发生在黑色素细胞中的黑素体中，可分为 2 个阶段第一阶段：酪氨酸在酪氨酸酶的催化作用下生成 L-二羟基苯丙氨酸多巴 (L-DOPA)，并在酪氨酸酶作用下进一步生成多巴醌 (DQ)。第二阶段：有半胱氨酸或谷胱甘肽 (Cys/GSH) 存在时，DQ 与其反应生成半胱氨酰多巴或谷胱甘肽多巴，进而被氧化聚合生成褐黑素 (可溶性聚合物，易代谢)；当它们不存在时，在酪氨酸酶或 TYRP1 等氧化酶的作用下，形成 DHI 和 DHICA 黑色素。这 2 种黑色素，不易代谢，俗称“真黑素”。图 1. 黑色素合成途径与经典“晒黑途径”a: 黑色素合成涉及酪氨酸酶基因家族中的 3 种酶，即酪氨酸酶 (TYR)、酪氨酸酶相关蛋白 1 (TRP-1)、酪氨酸酶相关蛋白 2 (TRP-2); b: cAMP-MITF-色素沉着途径 “晒黑”的经典途径：紫外线照射导致角质形成细胞中的 DNA 损伤和 p53 活化，p53 激活 POMC，POMC 前蛋白裂解形成的 α-MSH。α-MSH 与黑素细胞膜中的 MC1R 结合，导致 cAMP 增加和 PKA 激活。活性的 PKA 使小眼相关的转录因子 (MITF) 增加，MITF 转录进而调节色素沉着酶，如 TYRP1、TRP2 和酪氨酸酶等。■ Cell 高分阐述皮肤色素沉着的新机制在今年 7 月 6 日，Cell 在线发表了 “NNT mediates redox-dependent pigmentation via a UVB-and MITF-independent mechanism”。这篇文章阐述了一种皮肤色素沉着的新机制，参与调节这一过程的主要为烟酰胺核苷酸转氢酶 (NNT)，NNT 消耗调节细胞内氧化还原水平变化，影响酪氨酸酶降解，还参与调节真黑色素水平和色素沉着。图 2. 研究思路 ■ NNT 敲低导致黑色素含量增加在黑色素瘤细胞系 UACC257 中，siRNA 敲低 NNT 表达会导致黑色素含量的增加 (图3a)。与此同时，siNNT 后色素沉着的增加被酪氨酸酶的敲低阻断 (图3b)，这表明 siNNT 介导的色素沉着对酪氨酸酶的依赖性。由于 NNT 可以通过控制 NADPH 转化来调节线粒体氧化还原水平，假设 NNT 沉默后色素沉着的增加是由氧化应激依赖性机制驱动的。实验结果表明，NNT 的敲低导致 UACC257 细胞中 NADP/NADPH 比率的显着增加，且诱导细胞溶质 ROS 增加 (图3c)。而如图 3d-e 所示，抗氧化剂 NAC 和 MitoTEMPO 会抑制 siNNT 介导的色素沉着增加。这些结果表明，NNT 通过依赖氧化还原的机制影响色素沉着。图 3. NNT 敲低导致黑色素含量增加a: siNNT 增加 UACC257 细胞的色素沉着; b: 酪氨酸酶敲低对 siNNT 色素沉着的影响; c: siNNT 处理后 UACC257 细胞中的 ROS 的变化; d-e: NAC 或 MitoTEMPO 处理 siNNT 诱导的人 UACC257 黑色素瘤细胞■ NNT 消耗增强色素沉着，独立于经典的 cAMP-MITF-色素沉着途径紧接着，作者开始探究 NNT 敲低后色素沉着的机制。首先研究了 NNT 敲低对 UACC257 细胞中关键黑色素生物合成因子的影响：siNNT 使得黑色素生物合成酶酪氨酸酶、TYRP1 和 TRP2/DCT 的水平显着增加 (图4a)，但对 MITF 蛋白和 mRNA 水平均没有太大影响 (图4b)。经典 cAMP-MITF-色素沉着途径中，cAMP 是紫外线诱导皮肤色素沉着的关键信使，然而，如图 4c，Forskolin (cAMP 激活剂) 并不影响原代黑素细胞以及人皮肤组织在 UVB 照射条件下的 NNT 表达水平。这些结果表明，NNT 依赖性的色素沉着机制独立于 cAMP-MITF 依赖性色素沉着途径。图 4. NNT 介导的色素沉着机制a: siNNT 处理 72 小时后 UACC257 黑色素瘤细胞的酪氨酸酶、DCT/TRP2 和 TYRP1 的表达; b: siRNA 转染后 NNT、mMITF 和 TYRP1 的 qRT-PCR 分析; c: Forskolin 处理黑色素瘤细胞和皮肤组织 ■ NNT 促进泛素蛋白酶体依赖性酪氨酸酶降解并调节黑素体成熟改变 NNT 会影响酪氨酸酶和关键黑色素生成酶的蛋白质水平，假设 NNT 会影响某些黑素体蛋白质的稳定性。如图 5a 显示，siNNT 显着增加酪氨酸酶蛋白的稳定性，抗氧化剂 (NAC 或 MitoTEMPO) 会下调这种稳定性 (绿色框)。MG-132 是一种蛋白酶体抑制剂，可阻抑 NNT 过表达诱导的 UACC257 细胞酪氨酸酶蛋白稳定性降低 (图5b)。研究者们还观察了原代人类黑素细胞中，NNT 表达对黑素体超微结构的影响。如图 5c 所示，siNNT 导致晚期/色素沉着黑素体 (阶段 III 和 IV) 的显着增加，而 NNT 的过表达会导致向早期/无色素黑素体 (阶段 I 和 II) 的转变 (图5d)，这些结果表明 NNT 通过蛋白酶体介导的酪氨酸酶蛋白降解诱导黑色素水平的变化，并调节黑素体中的成熟。图 5. NNT 敲低条件黑素体的成熟a: siNNT 介导的增加的蛋白质稳定性被抗氧化剂阻断; b: MG132 处理过表达 NNT 的 UACC257 细胞; c-d: 黑素体成熟的检测■ NNT 调节小鼠、斑马鱼和人类色素沉着障碍的色素沉着 2,3BD 是一种 NNT 的抑制剂，如图 6a 所示，在人体皮肤模型上，2,3BD 可显著诱导黑色素沉积。2,3BD 处理还可防止形成 UVB 诱导的 CPD (紫外辐射后的一种光产物)，并且 2,3BD 还显著下调了 γ-H2AX (一种 DNA 双链断裂的标志物) 表达 (6b-c，绿色框)。2,3BD 诱导的色素沉着可以保护人体皮肤免受 UVB 诱导的 DNA 损伤。研究者们选择了 Nnt 突变纯合子的 C57BL/6J 小鼠模型，与 C57BL/6NJ 野生型相比，如图 6c 所示, NntC57BL/6J 小鼠显示出皮毛色素沉着增加。此外，如图 6d, 还构建了斑马鱼 NNT 过表达模型，过表达 NNT 的斑马鱼 (NNT OE) 与空质粒斑马鱼胚胎相比，所观察到黑色素细胞内色素沉着减少，使用 2,3BD 处理 NNT OE 鱼阻止了 NNT 过表达诱导的黑素细胞色素沉着减少。图 6. NNT 敲低条件黑素体的成熟a: 2,3BD 诱导皮肤色素沉积; b: 2,3BD 处理在 UVB 诱导条件下的 CPD 和 γ-H2AX 的表达变化; c: 纯合子 nnt 敲除鼠色素沉积; d: 过表达 NNT (NNT OE) 的斑马鱼模型小结：这篇文章阐明了一种新的依赖于 NNT 的独特色素沉着机制，与经典的 UVB-cAMP-MITF 晒黑途径不同。研究者们还用不同肤色的人皮肤组织进行了紫外线辐射，发现具有较深色素的皮肤确实受到了保护，免受紫外线造成的DNA损伤。 MCE 相关产品Acetylcysteine含巯基的抗氧化剂。也是一种粘液溶解剂 (mucolytic agent)，可用于减少粘液的厚度。MitoTEMPO有效的抗氧化剂之一，可以靶向并中和线粒体的氧化应激。NADPH还原型辅酶 Ⅱ，NADP+的还原形式，可作为供氢体 (还原剂) 参与体内多种代谢反应。MG132蛋白酶体 (proteasome) 抑制剂，主要是针对 26S 蛋白酶体复合物。Forskolin细胞内 cAMP 形成的诱导剂。也是 I 型腺苷酸环化酶的激动剂。Cocktail用于细胞或者组织裂解过程中，加强蛋白的稳定性。 MCE 的所有产品仅用作科学研究或药证申报，我们不为任何个人用途提供产品和服务发布于 2021-08-27 14:23黑色素氧化应激DNA修复赞同添加评论分享喜欢收藏申请

循证医学中的NNT是需治疗人数 | Public Library of Bioinformatics

中的NNT是需治疗人数 | Public Library of Bioinformatics Public Library of Bioinformatics 首页分类文章BioinformaticsMachine LearningTranscriptomicsGenomicsSingle CellEpigeneticsStatisticsScriptEvolutionGlossaryncRNAAdvancePopular Science在线文档ggplot2画图教程鸟哥的Linux私房菜Perl教程机器学习关于我们欢迎光临！登录站内百度谷歌必应搜狗360 热门搜索相关samTE数据图首页Statistics循证医学中的NNT是需治疗人数循证医学中的NNT是需治疗人数来源：临床流行病学和循证医学(曾琳赵一鸣)评论1,650对循证医学熟悉的各位一定对NNT不陌生。所谓NNT就是Number needed to treat，需治疗人数。对于不熟悉循证医学的童鞋们，从字面上理解这个NNT并不容易。什么是需要治疗人数呢?是说得病的人数么?还是能治好的人数?今天咱们来说说NNT是什么，分析一下它到底有啥用。首先我们来看看NNT的概念：NNT是指避免1例不良结局的发生或得到1例有益结果需要治疗的病例数。它是治疗特异性指标，用来描述治疗组与对照组在获得某个特定临床结局上的差异。在治疗性研究中，我们常常用相对值来表达疗效，比如RR值(Relative risk)，通常指示的是试验组的不良结局的发生率与对照组的比值。下面我们举个例子，通过对比RR值和NNT来掌握两者的含义。假设有一个RCT研究比较试验降压药和安慰剂对脑血管事件的预防效果。研究结果如下四格表：这个四格表我们可以计算得到试验药和对照药比，发生脑血管事件的RR值是0.05%/0.5%=0.10，也就是试验组脑血管事件发生率是对照组的10%。从RR值(相对效应)看来，试验药对预防脑血管事件的发生时非常有效的。但是如果我们再想深入些，就发现不是这么回事了。我们来算算绝对危险度减少值ARR(Absolute risk reduction)ARR=对照组脑血管事件发生率-试验组脑血管事件发生率=0.5%-0.05%=0.45%。也就是说使用试验药脑血管事件发生率只比对照组降低0.45%。那么NNT怎么计算呢?因为NNT是避免1例不良结局的发生需要治疗的病例数，所以NNT=1/ARR，这个例子中，NNT=1/0.45%=222。也就说为了减少1例脑血管事件的发生我们需要用试验药治疗222例高血压患者;或者说我们用试验药治疗222例高血压患者才能避免1例脑血管事件的发生。在这样的情况下，如果大家是高血压患者，你会买这个药么?222例吃药的人中只能避免1例脑血管事件，也就是说有221人是陪着吃药的。要是我可能就不吃这个药了，吃药还可能有副作用呢，对吧。可是聪明的研究者又进一步深挖了一下这个数据，发现在高血压的人群中有部分是中、重度高血压，中重度高血压者应用这个药物的结果如下：在中重度高血压患者中脑血管事件的RR值=0.5%/5%=0.10，和总高血压人群一样，但是NNT呢?NNT=1/ARR=1/(对照组脑血管事件发生率—试验组脑血管事件发生率)=1/(5%-0.5%)=22。也就是说在中重度高血液患者中只要用试验药治疗22人就可以避免1例脑血管事件的发生。在这种情况下，估计大多数人都会选择吃试验药。总结一下，RR值是率比，反映的是相对风险，通常表达为风险增加*倍；而NNT则和绝对风险相关，是率差的倒数，说明的是为了避免1例不良事件发生需要治疗多少患者。NNT相对来说更为直观、易懂，而且更便于我们做出医疗决策。第一个四格表和第二个四格表RR值相同的情况下，NNT相距甚远，其实就是因为脑血管事件的发生率在第一个人群中低，在第二个人群中高，所以我们会做出不一样的医疗决策。所以，我们今后在读治疗性研究的论文时，除了要了解相对疗效外(RR值)还要考虑一下干预措施的NNT，便于我们做出正确的临床决策。 Statistics循证医学深度学习必须掌握的 13 种概率分布置换检验（Permutation test）理解ROC和AUCROC曲线上一篇简要介绍累积meta分析下一篇 SPSS：卡方检验的实现过程及结果解读发表评论匿名网友昵称邮箱网址 Address 取消 Δ 赞助链接相关文章深度学习必须掌握的 13 种概率分布 04/06 665 置换检验（Permutation test） 03/30 3,570 理解ROC和AUC 02/12 4,412 ROC曲线 01/13 3,284 科普决策树(Decision Tree)：通俗易懂 11/01 951 关于ROC曲线，IDI和NRI 06/09 13,790随机文章基于R语言的Logistic回归模型构建与Nomogram绘制临床研究中年龄只能是连续变量吗SPSS：配对logistic回归分析诊断试验可重复性的重要性应用GraphPad Prism绘制箱式图详细过程正态分布与方差齐性的检验方法与SPSS操作Copyright © 2011-2024 Public Library of Bioinformatics (PLoB). All Rights Reserved. Sitemap

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科学家揭示NNT的结构与机制

作者：小柯机器人发布时间：2019/8/29 14:44:07

本期文章：《自然》：Online/在线发表

奥地利科学技术研究所Leonid A. Sazanov研究组一项最新研究，揭示了线粒体质子转位转氢酶（NNT）的结构与机制。这一研究成果2019年8月28日在线发表于《自然》。

研究人员提出了在不同构象状态下的完整哺乳动物NNT冷冻电镜结构。他们揭示了NADP（H）结合结构域如何打开质子通道到膜的对侧，并提供这两种状态的结构。他们还描述了膜和可溶性结构域之间的催化过程中重要界面和接头，及其在核苷酸交换过程中的作用。这些结构使他们提出了一种修订的NNT藕联过程机制，这与先前大量的生物化学工作是一致的。他们的研究结果可以联系到目前还没有研发出来的NNT抑制剂，这些抑制剂可能在贫血后输血损伤、代谢综合征和某些癌症中具有治疗潜力。

据了解，NNT存在于细菌的质膜和真核生物的线粒体内膜中。 NNT催化NADH和NADP +之间的氢化物转移，并伴随着一个质子穿过膜。其主要的生理功能是产生NADPH，NADPH是合成代谢反应的基质和氧化状态的调节剂。然而，NNT也可以微调三羧酸循环。 NNT缺陷导致人类家族性糖皮质激素缺乏和小鼠代谢异常，类似于II型糖尿病。已经提出的NNT的催化机理涉及整个NADP（H）结合结构域的约180°旋转，其交替参与氢化物转移和质子通道门控。但是，此前由于缺乏完整NNT的高分辨率结构，这一过程的细节并不清楚。

附：英文原文

Title: Structure and mechanism of mitochondrial proton-translocating transhydrogenase

Author: Domen Kampjut, Leonid A. Sazanov

Issue&Volume: 2019-08-28

Abstract: Proton-translocating transhydrogenase (also known as nicotinamide nucleotide transhydrogenase (NNT)) is found in the plasma membranes of bacteria and the inner mitochondrial membranes of eukaryotes. NNT catalyses the transfer of a hydride between NADH and NADP+, coupled to the translocation of one proton across the membrane. Its main physiological function is the generation of NADPH, which is a substrate in anabolic reactions and a regulator of oxidative status; however, NNT may also fine-tune the Krebs cycle1,2. NNT deficiency causes familial glucocorticoid deficiency in humans and metabolic abnormalities in mice, similar to those observed in type II diabetes3,4. The catalytic mechanism of NNT has been proposed to involve a rotation of around 180° of the entire NADP(H)-binding domain that alternately participates in hydride transfer and proton-channel gating. However, owing to the lack of high-resolution structures of intact NNT, the details of this process remain unclear5,6. Here we present the cryo-electron microscopy structure of intact mammalian NNT in different conformational states. We show how the NADP(H)-binding domain opens the proton channel to the opposite sides of the membrane, and we provide structures of these two states. We also describe the catalytically important interfaces and linkers between the membrane and the soluble domains and their roles in nucleotide exchange. These structures enable us to propose a revised mechanism for a coupling process in NNT that is consistent with a large body of previous biochemical work. Our results are relevant to the development of currently unavailable NNT inhibitors, which may have therapeutic potential in ischaemia reperfusion injury, metabolic syndrome and some cancers7,8,9.

DOI: 10.1038/s41586-019-1519-2

Source: https://www.nature.com/articles/s41586-019-1519-2

期刊信息

Nature：《自然》，创刊于1869年。隶属于施普林格·自然出版集团，最新IF：43.07 官方网址：http://www.nature.com/ 投稿链接：http://www.nature.com/authors/submit_manuscript.html

京ICP备07017567号-12

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邮箱：blog@stimes.cn

J Exp Med：烟酰胺单核苷酸转移酶（NNT）通过维持Fe-S蛋白功能而调节NSCLC线粒体代谢-MedSci.cn

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J Exp Med：烟酰胺单核苷酸转移酶（NNT）通过维持Fe-S蛋白功能而调节NSCLC线粒体代谢

2020-05-03

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长寿因子烟酰胺单核苷酸转移酶

侠胆医心

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人类肺癌表现出强大而复杂的线粒体代谢，可能是由肺组织的高氧性造成的。由于活性氧(ROS)的生成是这种代谢的副产物，因此需要以烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)的形式来降低氧化应激，以应对这种线粒体

人类肺癌表现出强大而复杂的线粒体代谢，可能是由肺组织的高氧性造成的。由于活性氧(ROS)的生成是这种代谢的副产物，因此需要以烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)的形式来降低氧化应激，以应对这种线粒体活性的增强。烟酰胺单核苷酸转移酶(NNT)可通过NADPH的生成来维持线粒体的抗氧化能力，但其在非小细胞肺癌(NSCLC)中的作用尚未明确。本研究发现NNT的表达在肺癌小鼠模型中明显增强了肿瘤的形成和侵袭性。另外，进一步研究发现NNT缺失会导致线粒体功能障碍，这与氧化应激的大量增加无关，而是以铁硫蛋白的活性降低为标志。这些缺陷与NADPH的有效性和ROS的积累有关，这表明NNT在减轻这些关键蛋白辅因子的氧化中起着关键作用。

实验设计

许多常见的肺癌小鼠模型是利用C57BL6/J小鼠的饲养策略而建立。有趣的是，这些小鼠携带纯合外显子7-11的框内缺失以及线粒体中Nnt基因序列的错义突变导致非功能蛋白的表达。因此，可以利用这种自然缺失的等位基因(NntΔex7-11)来评价NNT对肺癌发生的影响。

首先，使用Kras突变(LSL-KrasG12D/+)引起的肺癌模型来检测Nnt表达对肺癌发生的影响。携带Cre重组酶的腺病毒感染LSL-KrasG12D/+小鼠，可诱导KrasG12D在肺上皮中的表达和肺腺癌的形成。利用LSL-KrasG12D/+小鼠和C57BL6/J小鼠交配产生Nnt+/+表达小鼠或NntΔex7-11/Δex7-11表达小鼠(图1A-1B)。该模型中Nnt的表达导致Cre重组酶诱发肿瘤的负荷加快3个月(图1C-1D)。然后，利用Kras突变与p53缺失同时表达(LSL-KrasG12D/+；Trp53flox/flox，也称为KP)建立肺癌模型。Nnt的表达没有改变Cre诱导的KP小鼠的存活率(图1E)。有趣的是，在这个模型中，p53的缺失消除了Nnt表达对肺癌形成的影响，并且无论Nnt表达如何，实验最终都存在明显的肿瘤负荷(图1F)。肺癌负荷比例的量化在不同基因型小鼠之间没有差异(图1G-1H)。

虽然不同基因型小鼠之间的肿瘤负荷没有差异，但确实观察到模型中肿瘤侵袭性的差异。我们发现Nnt+/+小鼠中51.3%的肿瘤为3级(腺癌)或以上，而NntΔex7-11 / +和NntΔex7-11 /Δex7-11小鼠中仅有36.5%和38.8%的肿瘤是高级(图1I)。Nnt+/+小鼠发生4级肿瘤的频率显著增加，证明了肿瘤侵袭性的变化(图1J)。总之，这些数据表明Nnt促进了肺癌的发生和侵袭。

图1 NNT促进肺癌发生。

2 NNT的缺失不影响线粒体中硫氧还蛋白(TXN)的抗氧化体系

为了进一步评估NNT对肺癌生物学的影响，首先评估shRNA干扰NNT蛋白的表达，包括4个表达NNT蛋白的NSCLC细胞系 (A549, H1299，H2009和PC9)和不表达NNT蛋白的H441细胞(图2A)。干扰NNT蛋白表达抑制NSCLC细胞的增殖能力(图2B)。并且发现慢病毒感染4天后NNT的下调降低了H2009和PC9细胞的生存能力(图2C)。此外，H441细胞的增殖不受NNT的影响。

通常认为NNT有助于NADPH的还原能力，从而维持线粒体蛋白抗氧化系统处于还原状态(图2D)。干扰NNT降低了H1299、H2009和PC9细胞中NADPH: NADP+的比例 (图2E)。慢病毒感染4天后线粒体中H2O2显著增加(图2F)，所以NNT对H2O2解毒过程很重要。

为了确定这些线粒体ROS的增加是否与线粒体抗氧化系统有关，于是利用Western blotting评估线粒体中过氧化物蛋白3(PRDX3)的氧化状态。H2O2通过PRDX3解毒，即一对半胱氨酸二硫键诱导PRDX3形成二聚体，并且必须通过TXN还原这些半胱氨酸二硫键才能还原PRDX3的抗氧化功能。PRDX3二聚体的积累是PRDX3氧化的标志，是线粒体氧化应激的常用标志物。

奥拉诺芬是一种TXN还原酶(TRXR)抑制剂，虽然奥拉诺芬的治疗会导致PRDX3蛋白大量氧化，但NNT的缺失并没有增加PRDX3的氧化(图2G)。此外，NNT的缺失也没有降低线粒体TXN2或TRXR2的蛋白水平。总之，这些结果表明NNT在NSCLC细胞增殖能力上发挥重要作用，但NNT活性的丧失并不会损害线粒体TXN抗氧化系统，也不会引起明显的氧化应激。

图2 NNT的缺失不影响线粒体中TXN抗氧化体系。

3 NNT的缺失会损害线粒体的氧化能力

鉴于NNT在IMM中的定位及其影响膜上质子通量和还原能力，于是试图探讨NNT对线粒体氧化代谢是否重要。首先，使用海马细胞外通量分析仪进行线粒体压力测试，评估NNT缺失对一般线粒体氧化功能的影响。结果发现NNT缺失细胞的耗氧量(OCR) 随线粒体抑制剂的依次传递而被减少(图3A)。值得注意的是，NNT缺失细胞的最大呼吸能力在不依赖于非耦合呼吸的情况下显著降低(图3B)。这提示线粒体氧化缺陷与NNT对质子梯度的影响无关。鉴于NNT缺失明显影响呼吸能力，于是检测NNT缺失的H441细胞是否比NNT表达细胞具有更少的氧化和更强的糖酵解能力。这说明这些细胞在没有NNT的情况下可能通过线粒体NADPH来源而维持线粒体的功能。

线粒体的氧化代谢依赖于ETC的功能，ETC由介导电子传递的Fe-S蛋白复合物组成。考虑到Fe-S蛋白复合物的生物合成过程需要NADPH，于是研究NNT干扰后线粒体呼吸功能的下降是否与Fe-S蛋白相关。线粒体压力测试可以对呼吸功能进行一般性的分析，但不可以对单个ETC复合物成分进行评估。因此，作者进行了更为专业的实验来分析Fe-S蛋白依赖的呼吸相关复合物(I, II, III)。结果发现，基于复合物I(丙酮酸和苹果酸)的摄取，在NNT干扰后复合物I-III的活性显著降低(图3C)。此外，NNT缺陷细胞明显降低了琥珀酸的OCR，表明降低了琥珀酸脱氢酶(SDH)活性和复合物II-III流量(图3D)。导致这一现象的重要原因是SDH在ETC和TCA循环中扮演着双重角色。

除了通过ETC维持电子流量外，Fe-S蛋白还维持对氧化代谢至关重要的其他蛋白酶的功能。为了确定NNT是否参与其他Fe-S蛋白的功能，作者评估了TCA循环中Fe-S蛋白——顺乌头酸酶(ACO2)的活性。结果发现干扰NNT显著降低了NSCLC细胞系中ACO2的活性(图3E)。ACO2活性的降低可能会破坏TCA循环，进而减少驱动ETC流量的还原性物质的生成。为了补充非小细胞肺癌中ACO2功能的分析，于是评价Nnt表达对KP肺癌中ACO2活性的影响。结果表明，Nnt+/+小鼠肿瘤中Aco2活性明显高于NntΔex7-11/+ 和NntΔex7-11/Δex7-11中的，缺乏Nnt的肿瘤表现出最低的活性(图3F)。

图3 NNT的缺失会损害线粒体的氧化能力。

4 外源性NADPH在NNT缺失后维持Fe-S蛋白功能

为了确定与干扰NNT相关的线粒体Fe-S蛋白功能的降低是否与NADPH:NADP+的降低有关，我们试图提供一种线粒体NADPH的外源性来源。为了实现这一目标，我们选择了酵母线粒体中NADH激酶pos5p，它可以磷酸化NADH而产生NADPH。虽然pos5p以前在细菌中也有外源表达，但据我们所知，pos5p还没有被引入哺乳动物系统。为了检测我们是否能够有效地在人类NSCLC细胞的线粒体中表达pos5p蛋白，我们对酵母蛋白进行了修饰，使其包含HA-tag。Western blot结果显示，在H1299、H2009和PC9细胞的线粒体中成功表达了HA-tag标记的pos5p蛋白(图4A)。选择这些细胞系是为了评估pos5p修复和NNT缺失相关的Fe-S蛋白缺陷的能力，发现干扰NNT后对它们造成很严重的影响。

pos5p的表达挽救了细胞中干扰NNT后引起的NADPH: NADP+比例的减少(图4B)。这与表达pos5p细胞中pos5p被干扰后呼吸链复杂活动的减少有关(图4C和4D)。此外，pos5p的表达完全挽救了NNT干扰后ACO2活性的下降(图4E)。总之，这些数据表明维持NNT表达缺失时NADPH的水平可以保护NSCLC细胞中Fe-S蛋白的功能。

图4 在NNT缺失后，外源性NADPH维持Fe-S蛋白功能。

5 NNT的缺失不会破坏Fe-S蛋白的生物合成

考虑到线粒体外源性NADPH能够减弱NNT缺失相关Fe-S蛋白的缺陷，并且NADPH是高效维持Fe-S蛋白生物合成的必备条件，因此我们接下来试图确定NNT活性是否维持这一过程。Fe-S蛋白生物合成发生在一个由半胱氨酸脱硫酶(NFS1)和Fe-S支架蛋白(ISCU)组成的多蛋白复合物中。复合物中任何一种成分的缺失都会影响生物合成，并且也与线粒体缺陷相关。因此，我们干扰NFS1或ISCU表达来研究破坏Fe-S蛋白生物合成后对呼吸链和ACO2的影响。

在H2009细胞中，干扰NFS1后显著降低丙酮酸/苹果酸反应和琥珀酸反应中呼吸链复合物I-III的活性，而在PC9细胞中只有复合物II-III活性被明显降低(图5A和5B)。另外，两个细胞系中，在丙酮酸/苹果酸和琥珀酸的作用下，干扰ISCU表达后显著减弱了OCR(图5A和5B)。并且干扰NFS1或ISCU后显著降低了细胞系中ACO2活性(图5C)。有趣的是，NNT干扰后所引起的缺陷与Fe-S蛋白生物合成所需物质造成的缺陷是同等重要的(图5A-5C)。

为了证明Fe-S蛋白缺陷对NSCLC细胞的线粒体代谢有功能性影响，我们对干扰NNT或ISCU细胞进行基于液相色谱-高分辨质谱(LC-HRMS)的代谢组学研究。对这些细胞TCA循环的代谢物进行分析，结果显示大多数中间产物的丰度发生了显著变化(图5D)。这些都表明了氧化代谢的严重破坏和Fe-S蛋白功能缺陷的一致性。具体地说就是干扰NNT和ISCU表达后，丙酮酸、苹果酸和富马酸被消耗。NNT缺失细胞中的柠檬酸水平被耗尽，但干扰ISCU细胞中并没有此结果。另外，干扰ISCU细胞中琥珀酸大量积累，而在NNT缺失细胞中则不存在此现象(图5D)。

除了Fe-S蛋白ACO2和SDH外，TCA循环还依赖于另一种线粒体Fe-S蛋白——硫辛酸合成酶(LIAS)的功能。LIAS对于硫辛酸的合成以及重要硫辛酸盐基团的共轭都非常关键，硫辛酸盐基团由PDH (E2)和α-酮戊二酸脱氢酶(二氢硫辛酰胺S-琥珀酰转移酶，DLST)组成。LIAS对Fe-S蛋白生物合成的破坏特别敏感，因为其Fe-S簇在催化过程中被消耗掉，这就要求不断地进行蛋白交换。事实上，干扰NFS1和ISCU表达会大量减少PC9细胞中PDH-E2和DLST的脂化，然而干扰NNT对蛋白脂化无影响(图5E)。总的来说，这些数据表明，NNT引发酶和代谢缺陷，它们的缺陷与Fe-S蛋白生物合成的破坏相关，但NNT不可能直接影响这一过程。这反映出干扰NNT和ISCU后对TCA循环产生类似但又不同的影响。

图5 NNT的缺失不会破坏Fe-S蛋白的生物合成。

6 NNT的缺失破坏脂肪酸代谢

除了消耗TCA循环中间体外，NNT缺陷细胞的LC-HRMS代谢组学分析表明脂肪酸代谢失调。干扰NNT促进长链脂肪酰基肉碱的大量积累，而长链脂肪酰基肉碱是脂肪酸β-氧化的底物(图6A)。鉴于在NNT缺陷细胞中存在呼吸系统缺陷，我们推测这些酰基肉碱的增加是由于脂肪酸氧化减少。我们发现在H1299和PC9细胞中OCR与棕榈酸盐的氧化有关，干扰NNT后OCR降低(图6B)。我们还观察到NNT缺陷细胞中饱和脂肪酸和不饱和脂肪酸均大量积累(图6C)。脂肪酸合成需要消耗大量NADPH，而且NNT干扰后NADPH的有效性降低，于是我们认为这些脂肪酸水平的增加是由于外源性脂肪酸摄入的增加。另外，我们发现，NNT缺陷细胞增强了对荧光棕榈酸类似物的吸收能力(图6D)。为了评价NNT干扰后脂肪酸的积累是否是一个潜在的不利因素，我们使用饱和脂肪酸棕榈酸酯刺激NNT缺陷细胞24小时，发现NNT干扰后使H1299和H2009细胞对棕榈酸盐敏感(图6E)。此外，NNT干扰后显著提高了H1299和PC9细胞对单一不饱和脂肪酸油酸盐的敏感性(图6F)。鉴于外源性脂肪酸补充的有害影响，我们预计细胞外脂质消耗将保护NNT的缺失。令人惊讶的是，培养基中的脂质消耗加剧了NNT的下调(图6G)。更重要的是，NNT干扰后细胞外脂质缺少会增加NADPH的消耗(图6H)，这表明在缺乏外源性脂肪酸的情况下被迫合成脂肪酸，使NNT缺陷细胞中NADPH的有效性降低。总的来说，这些数据表明NNT可能在调节脂肪酸代谢中起重要作用，NSCLC细胞的脂肪酸代谢紊乱可能是一个可利用的弱点。

图6 NNT的缺失破坏脂肪酸代谢。

7 NNT缺失后线粒体靶向过氧化氢酶(MitoCatalase)挽救Fe-S蛋白功能

Fe-S蛋白对分子氧和更多有害物质的氧化非常敏感。虽然我们没有观察到线粒体蛋白抗氧化系统的氧化状态发生变化，但这并不排除NNT干扰后引发的线粒体ROS足够将这些敏感性辅因子氧化。为了探究这种可能性，我们使用了线粒体靶向的过氧化氢酶(MitoCatalase)来增强线粒体的抗氧化能力。我们成功地在H1299、H2009和PC9细胞中过表达了MitoCatalase (图7A)。MitoCatalase的表达也部分减弱了NNT干扰后相关线粒体中H2O2的产生(图7B)。这与NNT干扰后呼吸链复杂活动的减少相对应(图7C和7D)。另外，MitoCatalase的表达恢复NNT干扰后ACO2的活性(图7E)。综上所述，这些数据表明，提高线粒体解毒H2O2的能力可以避免NNT干扰后Fe-S蛋白发生缺陷，从而使NNT在避免Fe-S蛋白发生氧化方面发挥作用，但对Fe-S簇的生物合成无作用。

图7 在NNT缺失后，线粒体靶向过氧化氢酶(MitoCatalase)挽救Fe-S蛋白功能。

结论

总之，我们的研究表明，NNT对肺癌生物学具有重要意义，主要是通过调控Fe-S蛋白而促进线粒体代谢。与以往评价NNT功能的研究不同，我们描述了NNT对NSCLC中线粒体氧化还原稳态的微妙影响。在NSCLC中，NNT活性可能减轻了大量氧化代谢引起的氧化应激反应。我们的发现进一步表明了线粒体代谢在肺癌发生中的必要性，说明线粒体功能的增强可能是肺癌治疗的一个重要靶点。酶TPH-1对肾保护起关键作用，可能作为治疗CKD的潜在治疗靶点。

原始出处：

Ward NP, Kang YP, Falzone A, Boyle TA, DeNicola GM. Nicotinamide nucleotide transhydrogenase regulates mitochondrial metabolism in NSCLC through maintenance of Fe-S protein function.J Exp Med (IF: 10.892). 2020 Jun 1;217(6):e20191689. doi: 10.1084/jem.20191689.

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烟酰胺核苷酸转氢酶（NNT）响应血管紧张素II调节线粒体ROS和内皮功能障碍。

Redox Biology

(

11.4

)

Pub Date : 2020-07-23

, DOI:

10.1016/j.redox.2020.101650

K N Shashanka Rao

Xinggui Shen

Sibile Pardue

David M Krzywanski

Affiliation

Department of Cellular Biology and Anatomy, School of Medicine, Center for Cardiovascular Diseases and Sciences, Louisiana State University Health Sciences Center - Shreveport, Shreveport, LA, 71103, United States.

内皮功能障碍是高血压（HTN）发生过程中至关重要的起始步骤，而线粒体活性氧（ROS）是导致内皮功能障碍的重要因素。全基因组关联研究（GWAS）已确定烟酰胺核苷酸转氢酶（Nnt）基因中的单核苷酸多态性（SNP）与内皮功能障碍和HTN风险增加有关。NNT通过支持线粒体中依赖硫醇的过氧化物酶系统，成为调节线粒体NADPH水平和线粒体氧化还原平衡的重要酶。先前我们已经证明，C57Bl / 6J动物中NNT的缺乏通过降低•来促进更严重的高血压表型。NO和内皮依赖性血管扩张。但是，NNT对人内皮细胞功能的影响尚不清楚。我们在人的主动脉内皮细胞中利用了NNT定向的shRNA来检验NNT严格调节线粒体氧化还原平衡和对血管紧张素II（Ang II）的内皮功能的假设。我们证明，响应于与Ang II治疗相关的线粒体功能障碍和氧化应激，NNT表达和活性均升高。减少NNT导致线粒体ROS产生显着增加，并且与NADPH / NADP +降低相关的谷胱甘肽过氧化物酶和谷胱甘肽还原酶活性受损比。NNT的丧失还促进线粒体功能障碍，线粒体膜电位破坏和对Ang II的ATP生成受损。最后，我们观察到，尽管NNT的丢失增强了Ser 1177处的eNOS磷酸化，但eNOS活性和一氧化氮的产生均没有类似地增加。这些研究的结果清楚地表明，NNT对于维持线粒体氧化还原平衡和线粒体功能至关重要。NNT的丧失和氧化还原平衡的破坏会导致氧化应激，从而损害eNOS活性，从而可能对依赖内皮的血管张力调节产生深远影响。

"点击查看英文标题和摘要"

Nicotinamide nucleotide transhydrogenase (NNT) regulates mitochondrial ROS and endothelial dysfunction in response to angiotensin II.

Endothelial dysfunction is a critical, initiating step in the development of hypertension (HTN) and mitochondrial reactive oxygen species (ROS) are important contributors to endothelial dysfunction. Genome-wide association studies (GWAS) have identified single nucleotide polymorphisms (SNPs) in the nicotinamide nucleotide transhydrogenase (Nnt) gene that are associated with endothelial dysfunction and increased risk for HTN. NNT is emerging as an important enzyme that regulates mitochondrial NADPH levels and mitochondrial redox balance by supporting the thiol dependent peroxidase systems in the mitochondria. We have previously shown that the absence of NNT in C57Bl/6J animals promotes a more severe hypertensive phenotype through reductions in •NO and endothelial dependent vessel dilation. However, the impact of NNT on human endothelial cell function remains unclear. We utilized NNT directed shRNA in human aortic endothelial cells to test the hypothesis that NNT critically regulates mitochondrial redox balance and endothelial function in response to angiotensin II (Ang II). We demonstrate that NNT expression and activity are elevated in response to the mitochondrial dysfunction and oxidative stress associated with Ang II treatment. Knockdown of NNT led to a significant elevation of mitochondrial ROS production and impaired glutathione peroxidase and glutathione reductase activities associated with a reduction in the NADPH/NADP+ ratio. Loss of NNT also promoted mitochondrial dysfunction, disruption of the mitochondrial membrane potential, and impaired ATP production in response to Ang II. Finally, we observed that, while the loss of NNT augmented eNOS phosphorylation at Ser1177, neither eNOS activity nor nitric oxide production were similarly increased. The results from these studies clearly demonstrate that NNT is critical for the maintenance of mitochondrial redox balance and mitochondrial function. Loss of NNT and disruption of redox balance leads to oxidative stress that compromises eNOS activity that could have a profound effect on the endothelium dependent regulation of vascular tone.

更新日期：2020-07-23

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https://doi.org/10.1016/j.redox.2020.101650

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研究发现NNT介导的氧化还原依赖性色素沉着

作者：小柯机器人发布时间：2021/7/11 13:34:19

本期文章：《细胞》：Online/在线发表

美国哈佛医学院Elisabeth Roider、David E. Fisher等研究人员合作发现，NNT通过不依赖于UVB和MITF的机制介导氧化还原依赖性色素沉着。相关论文于2021年7月6日在线发表在《细胞》杂志上。

研究人员报道了一种与紫外线（UV）和MITF（microphthalmia-associated transcriptionfactor）无关的皮肤色素沉着机制。靶向线粒体氧化还原调节酶烟酰胺核苷酸转氢酶（NNT）导致细胞氧化还原变化，并影响酪氨酸酶降解。这些变化调节黑色素体的成熟，从而调节真黑色素水平和色素沉着。小分子抑制剂的局部应用导致人类皮肤变黑，NNT功能降低的小鼠显示出色素沉着增加。此外，斑马鱼中NNT的遗传修饰会改变黑素细胞色素沉着。

对四个不同的人类队列的分析揭示了肤色、晒黑和防晒使用与NNT中各种单核苷酸多态性之间的显著关联。NNT水平与UVB照射和氧化还原改变无关。患有炎症后色素沉着过度或雀斑的个体表现出皮肤NNT水平的降低，这表明NNT驱动的氧化还原依赖性色素沉着机制可以通过NNT外用药物靶向，从而实现医疗和美容目的。

据介绍，UV光线和未完全了解的遗传和表观遗传变异决定了肤色。

附：英文原文

Title: NNT mediates redox-dependent pigmentation via a UVB- and MITF-independent mechanism

Author: Jennifer Allouche, Inbal Rachmin, Kaustubh Adhikari, Luba M. Pardo, Ju Hee Lee, Alicia M. McConnell, Shinichiro Kato, Shaohua Fan, Akinori Kawakami, Yusuke Suita, Kazumasa Wakamatsu, Vivien Igras, Jianming Zhang, Paula P. Navarro, Camila Makhlouta Lugo, Haley R. Noonan, Kathleen A. Christie, Kaspar Itin, Nisma Mujahid, Jennifer A. Lo, Chong Hyun Won, Conor L. Evans, Qing Yu Weng, Hequn Wang, Sam Osseiran, Alyssa Lovas, István Németh, Antonio Cozzio, Alexander A. Navarini, Jennifer J. Hsiao, Nhu Nguyen, Lajos V. Kemény, Othon Iliopoulos, Carola Berking, Thomas Ruzicka, Rolando Gonzalez-José, Maria-Cátira Bortolini, Samuel Canizales-Quinteros, Victor Acuna-Alonso, Carla Gallo, Giovanni Poletti, Gabriel Bedoya, Francisco Rothhammer, Shosuke Ito, Maria Vittoria Schiaffino, Luke H. Chao, Benjamin P. Kleinstiver, Sarah Tishkoff, Leonard I. Zon, Tamar Nijsten, Andrés Ruiz-Linares, David E. Fisher, Elisabeth Roider

Issue&Volume: 2021-07-06

Abstract: Ultraviolet (UV) light and incompletely understood genetic and epigenetic variationsdetermine skin color. Here we describe an UV- and microphthalmia-associated transcriptionfactor (MITF)-independent mechanism of skin pigmentation. Targeting the mitochondrialredox-regulating enzyme nicotinamide nucleotide transhydrogenase (NNT) resulted incellular redox changes that affect tyrosinase degradation. These changes regulatemelanosome maturation and, consequently, eumelanin levels and pigmentation. Topicalapplication of small-molecule inhibitors yielded skin darkening in human skin, andmice with decreased NNT function displayed increased pigmentation. Additionally, geneticmodification of NNT in zebrafish alters melanocytic pigmentation. Analysis of fourdiverse human cohorts revealed significant associations of skin color, tanning, andsun protection use with various single-nucleotide polymorphisms within NNT. NNT levels were independent of UVB irradiation and redox modulation. Individualswith postinflammatory hyperpigmentation or lentigines displayed decreased skin NNTlevels, suggesting an NNT-driven, redox-dependent pigmentation mechanism that canbe targeted with NNT-modifying topical drugs for medical and cosmetic purposes.

DOI: 10.1016/j.cell.2021.06.022

Source: https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(21)00757-1

期刊信息

Cell：《细胞》，创刊于1974年。隶属于细胞出版社，最新IF：36.216

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